Гадаскина И. Яды - вчера и сегодня

ОГЛАВЛЕНИЕ

Возвращение к жизни (К истории антидотов*)

* Синоним противоядия «антидот» происходит от греческого «antidotum», т.е. «даваемое внутрь».

Только тот может сказать, что он изучил жизнь, кто сумеет вернуть нарушенный ход ее к норме.

И.П. Павлов

Издавна существовало представление, что если природа создала яд, то она имеет к нему и противоядие, нужно только суметь его найти, а это дело нелегкое. Традиционной фигурой, знавшей необычайные свойства противоядий, считался Митридат. Не случайно, по одной из античных версий, защищался он от отравления, принимая постоянно некое противоядие. Известны очень древние сочинения, содержащие список не только ядов, но и противоядий. Среди дошедших до нас ранних источников имеются отрывки двух написанных в стихах произведений греческого поэта и врача, жившего во II в. до н.э., Никандра из Колофона – «Theriacas» (о природе ядовитых животных) и «Alexipharmaca» (о растительных ядах и противоядиях). Автор делит все яды на две группы: действующие медленно и быстро. Описывает ядовитые свойства опия, аконита, белены, тиссового дерева и многих других. В качестве противоядия он рекомендует нагретое молоко, теплую воду, мальву или настой из льняного семени, чтобы вызвать рвоту и избежать всасывания яда.

Клавдий Гален внес в лечение болезней и отравлений определенную теорию. В сочинении «Антидоты» он делит ядовитые вещества на охлаждающие, согревающие и вызывающие гниение. Тезис его гласит: «чтобы лечить болезни, необходимо использовать противоположное противоположным». Эта точка зрения длительное время принималась в медицине и была воспринята арабским врачом Ибн-Синой (Авиценной), автором знаменитого сочинения «Канон врачебной науки» (около 980...1037).

Проходят столетия, и мало что меняется в лечении отравлений. Перед нами труд арабоязычного врача, известного под именем Маймонида (1135...1204), вышедший в Кордове, – «Лечение отравлений». Здесь соседствуют повторения древних (вкус, запах), суеверия своей эпохи и практические наблюдения вдумчивого врача. Основные меры – это рвотные и слабительные. Дача повторных рвотных средств чередуется с приемом молока и жирных супов, ибо предполагается, что жиры нейтрализуют действие яда и не дают ему всосаться. Приведены рецепты различных «больших» и «малых» териаков. Противоядия самого разного состава получили общее название «териак», заимствованное с Востока: так называли в Персии опий, лекарственные свойства которого ставили очень высоко. Сложный териак, состоящий из 70 ингредиентов, создал критянин Андромах, врач Нерона. Римляне какому-то рецепту, по-видимому, доверяли; историки пишут, что мать Нерона Агриппина, боясь быть отравленной по приказанию сына, после каждой еды принимала противоядие (Тацит).

Со временем состав териака усложнялся или упрощался, и его использовали как лекарство и как противоядие. Особым уважением до XVII в. пользовался териак, по-прежнему связанный с именем Митридата и в течение столетий считавшийся панацеей от всех заболеваний и отравлений. Он состоял из 50 различных ингредиентов. Еще в XVIII в. изготовляли пластырь, пропитанный этим составом, который в случае болей накладывали на живот. Знаменитым был и орвиетский, или венецианский, териак (орвиетан), появившийся в XVII в. в виде пилюль, изобретенных шарлатаном Иеронимом Ферранти, уроженцем города Орвието (Италия), поселившимся в Париже и торговавшим там своим снадобьем*.

* По первой германской фармакопее 1535 г. в териак входили 12 веществ: ангеликовый корень, валериана, цитварное семя, корица, кардамон, опий, мирра, сернистое железо, мед и др. Во французской фармакопее XVI–XVII вв. в териак входил 71 ингредиент. Только в 1788 г. он был из нее исключен со следующим комментарием: «Занимавший столь долго и столь большое место в фармации и терапии, териак отныне покидает арену истории и переходит в область легенд».

Древней была вера в различные талисманы, прошедшая через всю историю человечества*. Если первобытный человек, жизнь которого зависела от удачной охоты, придавал значение ношению на шее каких-либо частей зверя, то с веками эти амулеты становились более изысканными и часто дорогими. Это были драгоценные камни, якобы менявшие цвет и предупреждавшие о беде. Это были кубки, сделанные из состава, который запотевал, если в вино был внесен яд. Это был прием лекарства, сопровождавшийся магическим заклинанием или пением священного гимна. (В одном из Платоновских диалогов упоминается, что Сократ считал необходимым прием лекарства от головной боли сопровождать священной песней).

* Нательный крест, который носят христиане, по существу талисман, охраняющий от «нечистой силы».

Наиболее прославленным талисманом был камень под названием «безоар» (от арабского слова «безодар» – ветер, т.е. вещество, рассеивающее силу яда). Существуют различные предания, рассказывающие о происхождении камня. Вот как описывает его известный в XII столетии арабский врач Авензоар из Севильи: «...Самый лучший безоар образуется на Востоке вокруг глаз оленя. Большие олени в этих странах едят змей, чтобы становиться сильнее, и перед тем, как почувствовать себя дурно, спешат броситься в холодную воду, в которую погружаются с головой... Они так остаются подолгу, не глотая воды, ибо от того умерли бы на месте. Когда начинает течь из глаз, то эта влага, накапливаясь под веками, сгущается, застывает, плотнеет... Почувствовав, что действие яда совсем прошло, олени выходят из воды и возвращаются на свои пастбища. Это вещество становится мало-помалу твердым, как камень, и при помощи трения оленя о дерево или другой предмет отпадает. Этот-то безоар есть наилучший и самый полезный в медицине» (В.М. Карасик, 1939).

Что же представляет собой безоар в самом деле? Этот блестящий с зеленовато-черным отливом камень извлекался из желудка жвачных животных: антилоп, коз, лошадей и др. Заглатываемый камешек, волосы или другие неперевариваемые предметы в желудке обрастали холестерином, холевой кислотой, фосфорнокислыми солями, т.е. превращались в камень, типичный для желчнокаменной болезни. Ценился такой камень на вес золота, а иногда и дороже золота, равного с ним по весу.

Безоаровый камень был у английской королевы Елизаветы I (1533...1603). В начале XIX в. персидский шах прислал безоаровый камень Наполеону, но император сказал, что это пустое суеверие и велел бросить камень в огонь*.

* Новые соображения о свойствах безоарового камня высказал в наше время американский биохимик Эндрю Бенсон. Он считает, что в камне действительно имеются два механизма обезвреживания соединений мышьяка. Между фосфорнокислыми солями камня и арсенатами (соединениями трехвалентного мышьяка) происходит реакция обмена: мышьяк поступает в камень, а фосфор в раствор. Арсениты же (соединения пятивалентного мышьяка) связываются в нетоксичный комплекс с гидролизованным кератином, образованным в камне из белка волос (Химия и жизнь, 1980, №3, с. 27).

Постепенно безоаром стали называть самые разнообразные средства. В XVII в., например, отцы иезуиты из Гоа (порт на восточном побережье Индии) изготовляли «камень Гоа», в середине которого было маленькое яблочко, покрытое смесью растертых в порошок смолы, коралла, жемчуга, сапфира, других драгоценных камней, золота и амбры. С камня стирали немного порошка и принимали внутрь как лучшее лекарство при отравлении или заболевании. Был Западный безоар, Солнечный, Чугунный и еще много разных камней. Вера в их лечебное действие была так сильна, что, когда знаменитый анатом и медик, лейб-врач французского короля Карла IX, Амбруаз Паре, получил безоар из Испании, он решил проверить его действие на придворном поваре, осужденном за кражу к повешению. Повар получил яд (по-видимому, сулему) и погиб, хотя Паре применял и другие средства, желая его спасти.

Чудовищная волна отравлений, захлестнувшая Европу во время, позднего средневековья, привела к тому, что люди, не доверявшие друг другу, искали всевозможные средства для предупреждения отравления. Древним институтом было иметь в хозяйстве пробователя пищи. В эпоху, о которой мы сейчас говорим, пробователи пищи были при дворах всех европейских светских и церковных владык (в Европе они получили название* «мундшенки»).

* Этот обычай, по-видимому, существовал на Востоке почти до наших дней. Когда немецкий археолог Гуго Винклер работал в 1907 г. над раскопками в Богазкёе, он и его спутники были однажды приглашены на обед к некоему бею. Рядом с беем стоял повар, который должен был пробовать каждое появляющееся на столе блюдо, чтобы гости не опасались отравления.

В средние века кроме пробователя пищи, различных териаков и безоаров появились еще так называемые «креденцы» (от латинского «credere» – «доверять»). Креденц входил в сервировку стола для приема пищи. Этой нарядной, если так можно выразиться, крышкой покрывали пищу и питье, после чего повар снимал пробу с подаваемых блюд. Внутри этой дорогой крышки находился рог сказочного животного «единорога». Рог якобы обладал магической силой; он не переносил ничего нечистого и порочного в том числе, – и на этом зиждилась его слава, – отравленной пищи или питья. В их присутствии он как бы «потел».

Крымский хан Менгли-Гирей прислал Ивану III перстень с частицей рога диковинного зверя из «Индустанской земли». Считалось, что, если к перстню прикоснуться языком перед началом трапезы, он охраняет от отравления. Кубки и чаши, отделанные этим рогом, якобы издавали «шипение», если в них наливали отравленное вино.

Трудно сказать, откуда пошли рассказы о существовании «единорога», возможно, однако, что правдивый и далеко не легковерный Марко Поло приложил руку к этим басням, превратив зондского носорога в мифического единорога. «Шерсть у них, как у буйволов, а ноги слона, посреди лба толстый и черный рог, кусаются они, скажу вам, языком, на языке у них длинные колючки... С виду зверь безобразный». В дальнейшем создалась легенда, что чудовище могла укротить только девственница – символ чистоты – и превратить его в ручное животное. В качестве рога продавался зуб нарвала*, стоимость которого по массе во много раз превышала стоимость золота. Папа Климент VII в 1533 г. подарил своей внучатой племяннице Екатерине Медичи подобный «указатель ядов» длиною в два локтя к ее свадьбе с Генрихом II, будущим королем Франции. Золотую оправу для него должен был сделать знаменитый Бенвенуто Челлини, ваятель и ювелир, которому в то время покровительствовал Климент VII.

* Нарвал – морское млекопитающее. У самцов развит очень длинный левый бивень.

Если при заболеваниях эмпирически иногда удавалось найти правильный путь лечения, то при отравлениях исключительно долго преобладало суеверие. Объяснение найти нетрудно: отравители держали в секрете рецепты ядов, шарлатаны были заинтересованы в том, чтобы заинтриговать публику. Все это приводило к тому, что в медицине долгое время не накапливалось даже толковых наблюдений и болезни часто объяснялись действием ядов, а отравления, напротив, болезнями.

В XVI–XVII вв. алхимия из рук философов и изобретателей, искавших издревле философский камень, который должен был превращать неблагородные металлы в золото и исцелять болезни, переходит к светским государям. Последние не только поощряют и финансируют работы алхимиков, но и сами включаются в поиск. Идея о панацее, которая излечивает все болезни, все отравления, возвращает молодость одряхлевшему человеку, владела умами алхимиков и врачей. Теперь основными лекарствами и противоядиями были многочисленные составы, которые создавались в алхимических лабораториях. Нужно учесть также, что интересы медицины не выходили из поля зрения химиков в течение многих десятилетий, так как химия как самостоятельная дисциплина с трудом пробивала себе дорогу в высшую школу и многие прославленные химики были по образованию врачами.

В начале XIX столетия химия уже крепко стояла на ногах, и это сказалось в том, что и в терапию постепенно входит рациональный химический принцип, появляются попытки реакции, выполненные в пробирке (in vitro), перенести на живой организм (in vivo). Так появились первые противоядия, не потерявшие частично своего значения и поныне. Самой простой была реакция, дающая с ядовитым соединением нерастворимую форму, которая уменьшает всасывание яда в кровь из желудочно-кишечного тракта.

Приведем несколько примеров. При реакции соединений ртути (сулемы) с сероводородом образуется нерастворимый и нетоксичный сульфид. Однако сероводородная вода очень неустойчива и требует специального приготовления. В настоящее время используется так называемый antidotum metallorum, в котором сероводородная вода изготавливается по способу Стрижевского, придающему ей стойкость. Алкалоиды с таннином дают нерастворимые таннаты, и в современный сложный по составу антидот прибавляют таннин. Окисленная форма соединения часто теряет свою токсичность. При отравлении некоторыми алкалоидами применяют раствор марганцевокислого калия, являющегося сильным окислителем. Введение в желудок порошка специально обработанного угля (активированного угля) приводит к сорбции ряда неорганических ядов на угле. Названные противоядия могут принести пользу, только если они применялись вскорости после отравления, пока яд еще не успел всосаться в кровь. Современная токсикология делает акцент на создании антидотов, действие которых было бы эффективно в случаях, когда яд циркулирует в крови и поступает в ткани.

В 1945 г. в Англии в лаборатории Питерса был синтезирован 2,3-димеркаптопропанол, получивший название британского антилюизита (БАЛ). Названием своим он обязан тому, что этот препарат должен был купировать токсическое действие люизита (хлорвинилхлорарсина), использовавшегося в качестве боевого отравляющего вещества в конце первой мировой войны. Люизит содержит в своей молекуле мышьяк и, как многие металлы и неметаллы (ртуть, мышьяк, кадмий, хром), входит в группу так называемых тиоловых ядов, токсическое действие которых зависит от их ингибирующего влияния на сульфгидрильные (SH–) группы белков и аминокислот. Защитное действие антидота объясняется тем, что его сульфгидрильные группы конкурируют с биологическими и вместо комплекса «яд-рецептор» образуется комплекс «яд-антидот», который постепенно выводится из организма через почки и желудочно-кишечный тракт. На этом же принципе основано действие отечественных защитных препаратов: унитиола и димеркаптоянтарной кислоты (сукцимера).

Своеобразную группу современных антидогов при отравлении металлами составляют соединения, образующие с ними растворимые комплексы (хелаты), выводимые из организма с мочой. Хорошие результаты дают соли аминополикарбоновых кислот и ряд родственных препаратов: трилон Б и пентацин; высокой экскреторной активностью обладает также D-пеницилламин.

В борьбе с вредителями сельского хозяйства, с засорением водоемов и сорняками часто применяют фосфорорганические соединения. Как правило, эти яды избирательно тормозят фермент, участвующий в передаче нервного возбуждения (холинэстераза). В настоящее время в качестве антидотов используются реактиваторы холинэстеразы, препараты главным образом из класса оксимов. Практически хорошие результаты получены при использовании дипироксима (ТМБ-4), пралидоксима (2-ПАМ) и аналогичных препаратов, освобождающих ингибированный фермент. Разрабатываются и другие способы освобождения фермента, основанные на биохимических механизмах, регулирующих физиологическое действие фермента.

На другом принципе основано использование антидотов так называемого физиологического действия. Алкалоид атропин, например, вызывает расширение зрачка, прекращение выделения слюны и пота, учащение дыхания и расслабление гладкой мускулатуры кровеносных сосудов и бронхов в результате блокады парасимпатической нервной системы. Напротив, алкалоид мускарин приводит к сужению зрачка, усилению слюно- и потоотделения, замедлению сердцебиения, сокращению гладкой мускулатуры сосудов и бронхов: эти явления происходят от возбуждения парасимпатической нервной системы. Следовательно, отравление, вызванное атропином, можно лечить не менее ядовитым мускарином.

Изыскание противоядий для ядовитых соединений имеет большое значение не только для токсикологии, но и для фармакологии. Воспроизвести отравление в эксперименте несравненно проще, чем вызвать заболевание животного, проще наблюдать и за успехами лечения отравления. Поэтому изучение патогенеза отравлений и способов их лечения имеет общее методологическое значение.

Заканчивая этот очерк о ядах, противоядиях и лекарствах, нужно сказать еще несколько слов об успехах и трудностях современной лекарственной терапии. XX век принес революцию в эту область; появились сульфаниламиды и антибиотики, гормоны, витамины, гипотензивные средства, заменители крови, психофармакологические препараты и целый ряд других не менее важных средств лечения. Современный арсенал лекарственных препаратов насчитывает несколько тысяч наименований, причем значительную часть составляют синтетические соединения. Успехи фармакологии привели к тому, что многие заболевания практически исчезли, большинство протекает значительно легче и имеет благоприятный исход.

Вместе с тем около тридцати лет тому назад появилась новая проблема, связанная с побочным действием многих лекарственных средств. В 1967 г. был создан международный центр по изучению побочного действия лекарства при Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), а затем подобный же центр вошел в систему здравоохранения в нашей стране. Насчитывается свыше тысячи лекарственных препаратов, способных вызвать заболевания печени и желчевыводящих путей. Ведущее место среди медикаментозных осложнений занимает также поражение желудочно-кишечного тракта. На основании постепенно накапливаемого опыта выяснилось, что даже сравнительно давно применяемые лекарства при недостаточном знании особенностей организма больного могут вызывать весьма нежелательные явления. В некоторых случаях причиною медикаментозного осложнения являются какие-либо генетические особенности организма, о которых не подозревают ни врач, ни больной.

Приходится обратить серьезное внимание на злоупотребление лекарствами и страсть к самолечению. Злоупотребление витаминными препаратами может принести иногда вред, а не пользу. Существенное влияние на действие некоторых лекарственных средств оказывает одновременное употребление алкоголя.

Новая и еще мало изученная проблема – взаимодействие некоторых лекарственных средств с пищевыми продуктами равно интересует медиков и диетологов и нуждается в специальных исследованиях.